（國食藥監(jiān)注[2008]287號(hào)）

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為做好過渡期品種集中審評(píng)工作，按照《過渡期品種集中審評(píng)工作方案》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。

附件：1．中藥工藝相關(guān)問題的處理原則

2．含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則

3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

4．中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則

5．中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○八年六月十二日

附件1：

中藥工藝相關(guān)問題的處理原則

過渡期品種的中藥8、9類注冊(cè)申請(qǐng)是依據(jù)2002年12月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》和2005年5月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)直接申報(bào)生產(chǎn)的改劑型注冊(cè)申請(qǐng)，以及申報(bào)生產(chǎn)的仿制藥申請(qǐng)。減免臨床試驗(yàn)的前提是藥用物質(zhì)的一致性，處方、工藝等的一致是保證改劑型產(chǎn)品與原劑型的一致，仿制藥與已上市藥品一致的基礎(chǔ)。在技術(shù)審評(píng)中有部分改劑型及仿制品種的中藥注冊(cè)申請(qǐng)存在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝不明確的情況，難以保證申請(qǐng)注冊(cè)的品種與原劑型或已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的一致性，此外，此類品種還應(yīng)進(jìn)行必要的工藝研究，以說明所用工藝的合理性。為科學(xué)、合理地評(píng)價(jià)減免臨床試驗(yàn)改劑型及仿制的有效性和安全性，保證公眾用藥安全，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評(píng)工作方案的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號(hào)）的精神，結(jié)合相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，在評(píng)價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制法不明確及工藝研究相關(guān)問題時(shí)應(yīng)遵循以下原則：

 一、關(guān)于國家標(biāo)準(zhǔn)中制法不明確的判斷及處理原則

（一）制法中主要工藝參數(shù)的確定原則

制法中主要工藝參數(shù)的確定原則是保證藥品的安全性、有效性及質(zhì)量均一性，體現(xiàn)制法的科學(xué)性、合理性及可行性。主要工藝參數(shù)是指前處理、提取、純化及成型工藝等步驟中的關(guān)鍵參數(shù)。

（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法項(xiàng)下工藝是否明確的處理原則

1．國家標(biāo)準(zhǔn)中無制法項(xiàng)，屬工藝不明確。

2．國家標(biāo)準(zhǔn)中有制法項(xiàng)，但關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確，屬工藝不明確。

（三）關(guān)鍵工藝參數(shù)是否明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.前處理工藝參數(shù)

粉碎工藝：制法中如有藥材是粉碎后直接入藥的，應(yīng)明確粉碎部分藥材的用量。

2．提取工藝參數(shù)

（1）煎煮或回流提取工藝中提取溶媒（包括溶媒濃度）、提取次數(shù)、提取時(shí)間均應(yīng)明確。

（2）滲漉提取中應(yīng)明確滲漉溶媒（包括溶媒濃度）、溶媒用量或滲漉液收集量。

滲漉終點(diǎn)明確的視為收集量明確。

（3）浸泡工藝中浸泡溶媒（包括溶媒濃度）、浸泡時(shí)間均應(yīng)明確。

（4）蒸餾提取中標(biāo)明“提取揮發(fā)油”，未明確采用何種方法，則視為采用常規(guī)的水蒸汽蒸餾方法，屬工藝參數(shù)明確。

（5）水解工藝中溶媒種類、酸堿種類、用量（pH值）、水解時(shí)間、水解溫度均應(yīng)明確。

（6）發(fā)酵工藝（包括列于制法項(xiàng)或附在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后的）涉及因素較多（如菌種、培養(yǎng)基、酶類、溫度等），難以保證與原標(biāo)準(zhǔn)工藝的一致性，一般認(rèn)為工藝參數(shù)不明確。六神曲等自然發(fā)酵的工藝除外。

（7）其他提取工藝參數(shù)

提取物制備工藝參數(shù)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中在制法項(xiàng)或標(biāo)準(zhǔn)最后附有提取物的制備方法，參照關(guān)鍵工藝參數(shù)的判斷原則進(jìn)行判斷。若提取物的制備工藝不明確，屬標(biāo)準(zhǔn)不明確。

 3．純化工藝參數(shù)

（1）醇沉工藝中醇沉后的含醇量應(yīng)明確。

（2）水沉工藝中水沉的加水量應(yīng)明確。

（3）柱分離工藝中分離介質(zhì)種類、用量、徑高比，洗脫溶媒種類、用量、流速、上樣量等均應(yīng)明確。

（4）萃取純化中萃取溶媒、溶媒量、萃取次數(shù)均應(yīng)明確。

（5）酸堿處理中加入的酸堿種類、用量（pH值）均應(yīng)明確。

4．成型工藝參數(shù)

一些特殊制劑（泡騰制劑、滴丸、分散片、軟膠囊等）主要輔料的種類應(yīng)明確。

二、關(guān)于工藝研究相關(guān)問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則

申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)的改劑型及仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)，相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)明確，仿制藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)與被仿制藥一致，改劑型品種與原劑型相比工藝應(yīng)無質(zhì)的改變，在以上前提下，還應(yīng)對(duì)其他一般工藝參數(shù)進(jìn)行研究。未對(duì)國家標(biāo)準(zhǔn)中不明確的工藝參數(shù)進(jìn)行研究，屬于以下情形的，可認(rèn)為該品種的工藝研究不符合要求：

1．提?。何磳?duì)原標(biāo)準(zhǔn)中不明確的一般提取工藝參數(shù)進(jìn)行研究的，如未對(duì)煎煮提取的加水量等進(jìn)行有針對(duì)性研究的。

2．純化：未對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)中不明確的一般純化工藝參數(shù)進(jìn)行研究的，如未對(duì)大孔樹脂純化工藝的藥液上樣濃度等進(jìn)行研究的。

3．制劑：未根據(jù)所采用制劑技術(shù)的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)研究的，如采用環(huán)糊精包合揮發(fā)油，未對(duì)包合條件進(jìn)行研究的。

未根據(jù)制劑的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的制劑成型工藝研究的，如改劑型時(shí)未對(duì)制劑處方（輔料種類及用量）等進(jìn)行考察的；由難溶性的有效成分制成的口服固體制劑，未在制劑處方篩選時(shí)對(duì)溶出度進(jìn)行考察的。

4．試驗(yàn)方法：試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理的，如正交試驗(yàn)的因素（如水提與醇沉工藝一并考察）、水平或指標(biāo)選擇不當(dāng)?shù)?；正交試?yàn)研究中存在明顯錯(cuò)誤的。

附件2：

含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則

隨著社會(huì)進(jìn)步和科學(xué)發(fā)展，中藥的不良反應(yīng)和毒副作用越來越引起人們的關(guān)注，重視中藥制劑的安全性已經(jīng)成為共識(shí)。根據(jù)2002年12月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》和2005年5月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》申報(bào)的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品減免臨床試驗(yàn)的改劑型和仿制的品種中，有部分中藥品種處方中含有毒性藥材，為科學(xué)合理地評(píng)價(jià)該類品種的有效性和安全性，保證公眾用藥安全，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評(píng)工作方案的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號(hào)）精神，結(jié)合相關(guān)毒性藥材管理的相關(guān)法規(guī)和規(guī)定，在含有毒性藥材品種減免臨床試驗(yàn)的改劑型和仿制品種的研究與評(píng)價(jià)中應(yīng)遵循以下原則：

一、藥材毒性的范圍和分類

本規(guī)定所說的毒性藥材是指按已經(jīng)頒布的相關(guān)法規(guī)和法定藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為“大毒（劇毒）”、“有毒”的藥材；大毒藥材是指國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）頒布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材；有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材，但國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）頒布的28種毒性藥材除外。各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

二、為保證含毒性藥材減免臨床試驗(yàn)的改劑型和仿制產(chǎn)品的安全性，對(duì)含有毒性藥材中藥制劑減免臨床試驗(yàn)改劑型和仿制品種的研究和評(píng)價(jià)應(yīng)從嚴(yán)要求。

三、對(duì)含有毒性藥材的制劑具體規(guī)定如下

（一）處方中含有分類為大毒藥材的口服制劑，申請(qǐng)改劑型或仿制，必須提供安全性研究資料。

（二）處方中含有分類為有毒藥材，且功能主治為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的口服制劑，申請(qǐng)改劑型或仿制，必須提供與適用人群相關(guān)的安全性研究資料。

（三）處方中含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的口服制劑，申請(qǐng)改劑型或仿制，應(yīng)提供與生殖毒性等相關(guān)的安全性研究。

（四）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材。如，處方中藥材含馬兜鈴酸的口服制劑，申請(qǐng)改劑型或仿制，應(yīng)提供安全性研究資料。

四、有其他安全性問題的中藥制劑具體規(guī)定如下

（一）處方中含有罌粟殼的中藥制劑，未提供研制立項(xiàng)批復(fù)文件的，不批準(zhǔn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥的改劑型及仿制。

（二）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）的口服給藥制劑，由于藥物的純度較高，應(yīng)注重改劑型對(duì)藥品安全性、有效性的影響，申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)的改劑型難以保證藥品的安全性和有效性；申請(qǐng)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的仿制，應(yīng)提供安全性研究資料。

（三）處方中含有單一中藥有效成分的口服給藥制劑，由于藥物的純度較高，應(yīng)注重改劑型對(duì)藥品安全性、有效性的影響，申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)的改劑型難以保證藥品的安全性和有效性；申請(qǐng)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的仿制，應(yīng)提供安全性研究資料。

（四）國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中報(bào)道有明顯不良反應(yīng)的口服制劑，申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)的改劑型和仿制難以保證用藥的安全性，需要提供充分的安全性研究資料說明改劑型和仿制品種的安全性。

（五）處方中含有毒性藥材的外用制劑的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)另行制定。

附件3：

中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

過渡期中藥品種中的8類改劑型注冊(cè)申請(qǐng)，是依據(jù)2002年12月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》以及2005年5月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變，申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)直接申報(bào)生產(chǎn)的注冊(cè)申請(qǐng)。為科學(xué)地評(píng)價(jià)此類中藥改劑型品種劑型選擇的合理性，保證公眾用藥的安全、有效，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評(píng)工作方案的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號(hào)）的精神，結(jié)合相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，在過渡期減免臨床試驗(yàn)的改劑型品種的研究與評(píng)價(jià)中應(yīng)遵循以下原則：

一、改劑型品種劑型選擇的一般原則

減免臨床試驗(yàn)的中藥改劑型品種，其立題應(yīng)具有合理性、必要性和科學(xué)性。劑型的選擇應(yīng)符合臨床用藥的需要，符合藥物成分性質(zhì)的要求。所選工藝應(yīng)符合劑型的特點(diǎn)。改劑型后的質(zhì)量可控性應(yīng)符合要求。

改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會(huì)增加用藥安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)；不會(huì)降低藥品的有效性；不會(huì)對(duì)臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。

二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

（一）含有生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。

（二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。

（三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。

（四）中藥的制備工藝應(yīng)與所選劑型相適應(yīng)，改劑型后所選用的藥物前處理、提取、純化等工藝應(yīng)與劑型具有較好的適應(yīng)性。如口服液體制劑的工藝中往往有“調(diào)節(jié)pH值后過濾”或“冷藏后過濾”等專門為解決液體制劑澄清度問題的步驟；而口服固體制劑中，一般不必采用以上工藝步驟。當(dāng)口服液體制劑改為口服固體制劑時(shí)，如完全按照液體制劑的工藝制備固體制劑，可認(rèn)為工藝選擇不合理；反之，當(dāng)口服固體制劑改為口服液體制劑時(shí)，若增加以上工藝步驟，可能使藥物成份發(fā)生改變，不能認(rèn)為工藝無質(zhì)的改變。當(dāng)口服液體制劑與口服固體制劑互改時(shí)，如改變了以上工藝，則不能認(rèn)為工藝無質(zhì)的改變。

（五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題，合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。

三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求

（一）口服凝膠劑

口服凝膠劑作為口服途徑給藥的新劑型，應(yīng)提供充分的研究資料說明由其他劑型改為口服凝膠劑的合理性。由于口服凝膠劑采用高分子材料為基質(zhì)，與原劑型相比，藥物成分從基質(zhì)中的釋放行為可能發(fā)生明顯改變，故應(yīng)提供充分的研究資料，以說明改劑型品種與原劑型在安全性及有效性方面的一致性。

（二）泡騰制劑

由其他劑型改為泡騰制劑的，應(yīng)重點(diǎn)考察輔料對(duì)藥物成分的影響。應(yīng)根據(jù)藥物所含成分的性質(zhì)，考慮選擇泡騰制劑的合理性。如含有酸堿性條件下不穩(wěn)定的成分，不宜制成泡騰制劑。

（三）口腔崩解片

口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。

1．用量：每次服用量以1片為宜，一般不超過2片。

2．性狀：口腔崩解片應(yīng)“在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、無砂礫感，容易吞咽，對(duì)口腔粘膜無刺激性”，建議將“在口腔內(nèi)迅速崩解、無砂礫感、口感良好等”的描述放在說明書的【性狀】下。

3．崩解時(shí)限：一般要求口腔崩解片應(yīng)在1min內(nèi)完全崩解，粒度應(yīng)通過二號(hào)篩。介質(zhì)一般用水，用量應(yīng)小于2ml，溫度為37℃，試驗(yàn)方法和裝置自行研制，應(yīng)合理、可行，并提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。

4．口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。

5．用法：放入口中，不需用水（或僅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。

（四）分散片

分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。

1．分散片中的藥物一般應(yīng)是難溶性的。

2．溶出度檢查：該類制劑應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查，一般應(yīng)將溶出度檢查方法和限度列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3．分散均勻性檢查：應(yīng)進(jìn)行分散均勻性檢查，檢查方法照《中國藥典》2005年版二部片劑項(xiàng)下執(zhí)行。

附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則

中藥外用制劑主要是指通過皮膚、粘膜、腔道等途徑給藥的中藥制劑。與口服給藥的中藥制劑相比，中藥外用制劑有其自身的特點(diǎn)。如制劑工藝較為特殊、輔料變化對(duì)藥物的吸收利用影響較大、藥物多發(fā)揮局部作用、對(duì)用藥劑量的精確性要求相對(duì)較低、用藥的安全性相對(duì)較大等。在相關(guān)藥品的研究與評(píng)價(jià)中，需充分考慮到中藥外用制劑的特點(diǎn)。

過渡期品種中藥8、9類（外用制劑）的注冊(cè)申請(qǐng)是依據(jù)2002年12月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》和2005年5月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變申請(qǐng)減免臨床研究直接申報(bào)生產(chǎn)的改劑型注冊(cè)申請(qǐng)，以及申報(bào)生產(chǎn)的仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)。為科學(xué)合理地評(píng)價(jià)此類中藥外用制劑的有效性和安全性，保證公眾用藥安全，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評(píng)工作方案的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號(hào)）精神，結(jié)合相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，在中藥外用制劑減免臨床研究的改劑型和仿制的研究與評(píng)價(jià)中應(yīng)遵循以下原則：

一、中藥外用制劑原標(biāo)準(zhǔn)是否明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)

（一）制成總量

中藥外用制劑的制成總量是保證制劑含藥量穩(wěn)定以及不同批次產(chǎn)品質(zhì)量均一的重要參數(shù)，因此，中藥外用制劑原標(biāo)準(zhǔn)的制成總量應(yīng)該明確。

鑒于中藥外用制劑的特點(diǎn),用于完整皮膚中藥外用制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于以下情形的可視同制成總量基本明確：

1．處方原料或提取物（中間體）與輔料的比例明確的；

2．其它可以通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)格或制法項(xiàng)推算出制成總量的。

（二）日用生藥量

中藥制劑的日用生藥量一般由處方量、制成總量、用法用量決定，在處方量和制成總量基本確定的情況下，用法用量成為影響日用生藥量的主要因素?？紤]到部分中藥外用制劑的用量在臨床使用中需要根據(jù)用藥部位及適應(yīng)癥的特點(diǎn)確定，對(duì)于中藥外用制劑的用法用量要求如下：

1．局部給藥發(fā)揮全身作用的，應(yīng)明確每次用量和每日用藥次數(shù)。

2．粘膜給藥（主要指鼻腔、口腔和眼部的粘膜給藥）、創(chuàng)面給藥、破損皮膚和完整皮膚給藥：一般情況下，每次用量往往可以根據(jù)臨床用藥的需要確定。該類中藥外用制劑，如果是發(fā)揮局部作用的，應(yīng)明確每日用藥次數(shù)。

3．腔道給藥（主要指陰道、直腸等）：考慮到此類制劑的用藥特點(diǎn)，一般情況下，應(yīng)明確每次用量和每日用藥次數(shù)。但是，由于洗劑等在臨床應(yīng)用上有其特點(diǎn)，如果是發(fā)揮局部作用，應(yīng)明確每日用藥次數(shù)。

除以上要求外，中藥外用制劑原標(biāo)準(zhǔn)是否明確的其它判斷標(biāo)準(zhǔn)和處理原則按照《中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》和《中藥工藝相關(guān)問題處理原則》等相關(guān)原則進(jìn)行判斷和處理。

二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則

（一）處方中含有國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中頒布的28種毒性藥材和法定標(biāo)準(zhǔn)記載為大（劇）毒藥材的制劑，在仿制和減免臨床試驗(yàn)的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。

（二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。

（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)注重輔料改變對(duì)藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。

（四）仿制中藥外用制劑時(shí)，原標(biāo)準(zhǔn)中的輔料應(yīng)明確，如不明確，一般應(yīng)進(jìn)行用藥局部的刺激試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)及藥學(xué)方面等研究，說明仿制藥與已上市藥品在安全性和有效性方面的一致性。

（五）改劑型的中藥外用制劑，若所用輔料發(fā)生改變，一般應(yīng)進(jìn)行用藥局部的刺激試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)及藥學(xué)方面等的研究，并且研究方法、研究結(jié)果應(yīng)符合要求，以保證臨床用藥的安全性。在非臨床研究符合要求的基礎(chǔ)上，還需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

附件5：

中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則

過渡期品種的中藥8、9類注冊(cè)申請(qǐng)是依據(jù)2002年12月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》和2005年5月公布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)直接申報(bào)生產(chǎn)的改劑型注冊(cè)申請(qǐng)，以及申報(bào)生產(chǎn)的仿制藥申請(qǐng)。為科學(xué)合理地評(píng)價(jià)此類中藥品種質(zhì)量控制研究的科學(xué)性，保障公眾用藥安全、有效，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評(píng)工作方案》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號(hào)）的精神，結(jié)合相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，在過渡期中藥品種質(zhì)量控制的研究和評(píng)價(jià)中應(yīng)遵循以下原則：

一、中藥質(zhì)量控制研究的一般要求

申請(qǐng)減免臨床研究的改劑型或仿制的注冊(cè)申請(qǐng)，在保證仿制藥與被仿制藥的藥用物質(zhì)一致，改劑型品種與原劑型相比工藝無質(zhì)的改變的基礎(chǔ)上，還應(yīng)在原料、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等方面進(jìn)行必要的研究，以說明申請(qǐng)注冊(cè)品種所用原料符合要求、工藝合理、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合要求，藥品質(zhì)量穩(wěn)定，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于原劑型標(biāo)準(zhǔn)或已有國家標(biāo)準(zhǔn)。

二、質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則

若申報(bào)品種的研究資料在以下方面存在重大問題，可認(rèn)為該品種的質(zhì)量可控性研究不符合要求。

（一）原料

處方中的有效成分、化學(xué)原料藥未采用合法原料藥投料的。

（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1．鑒別：刪除國家標(biāo)準(zhǔn)中具專屬性鑒別項(xiàng)的。

2．檢查：未根據(jù)品種的具體情況建立與安全性相關(guān)的檢查項(xiàng)的，如：未檢查殘留溶劑；未建立毒性成分的限量檢查項(xiàng)（如川烏中的烏頭堿等）；處方含礦物藥，未進(jìn)行重金屬、砷鹽檢查，或檢查方法、檢查結(jié)果不符合要求的。

未根據(jù)制劑通則或劑型特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)研究，并建立檢查項(xiàng)的；或檢查方法不符合要求的，如泡騰片的崩解時(shí)限檢查條件不合理的。

難溶性有效成分制成的口服固體制劑未將溶出度檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的。

3．含量測(cè)定：未建立中藥成分的含量測(cè)定項(xiàng)的；未建立處方中化學(xué)藥（維生素等除外）的含量測(cè)定項(xiàng)的；供試樣品的檢測(cè)量超線性范圍的；含量測(cè)定限度低于原標(biāo)準(zhǔn)的；含量限度低于萬分之一，且未增加其他含量測(cè)定或浸出物測(cè)定項(xiàng)的。

4．分析方法驗(yàn)證：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新建相關(guān)分析方法（如限量檢查、含量測(cè)定等）時(shí)，未進(jìn)行分析方法驗(yàn)證的；輔料變更的改劑型品種，沿用原劑型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)分析方法而不驗(yàn)證的。

5．省藥檢所復(fù)核：省所復(fù)核與自檢的含量測(cè)定數(shù)據(jù)相差較大的；省所認(rèn)為復(fù)核的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在較大缺陷的，如含量測(cè)定用供試品的制備方法欠妥、色譜條件的分離度較差等的；省所復(fù)核樣品的包裝、規(guī)格與申請(qǐng)注冊(cè)的包裝、規(guī)格不一致的。

（三）穩(wěn)定性

1．未進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)或時(shí)間少于3個(gè)月，且長期穩(wěn)定性考察不支持12個(gè)月以上有效期的。

2．加速穩(wěn)定性考察的溫度等條件不符合要求，且長期穩(wěn)定性考察不支持12個(gè)月以上有效期的。

3．穩(wěn)定性研究中，未考察與穩(wěn)定性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目的。

4．穩(wěn)定性研究用樣品的包裝、規(guī)格與申請(qǐng)注冊(cè)的包裝、規(guī)格不一致的。

工藝研究相關(guān)問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則按“中藥工藝相關(guān)問題的處理原則”執(zhí)行。